Oversigt:
I Once Upon a Time in the West når det hurtigt voksende, amerikanske jernbanenet efterhånden langt mod vest, og langs en af dens forgreninger, i grænsebyen Sweetwater, krydses de fire hovedpersoners veje: En ung kvinde (Claudia Cardinale) søger en frisk start efter mordet på hendes familie, den fredløse Cheyenne (Jason Robards) er på flugt fra en anklage for en forbrydelse han (denne gang!) ikke har begået. Frank (Henry Fonda) arbejder for den lokale jernbanematador og rydder alle forhindringer af vejen. Og den mystiske Harmonica (Charles Bronson) spiller sørgmodige harmonier på sin harmonika, og går ikke af vejen for hævn.
